Görme gözden başlayıp , beyinde görme korteksine kadar uzanan olaylar topluluğudur. İnsan gözü üç embriyonik tabakadan meydana gelen farklı dokuları içeren karmaşık bir organdır. Görme yeteneği, ışık ile beynin embriyolojik uzantısı olarak kabul edilen nöral retinanın etkileşimi sonucu oluşan bilginin optik sinir aracılığı ile beyne (görme korteksine) gönderilmesini içeren karmaşık bir durumdur. Birçok yapısal ve fonksiyonel protein bir arada rol aldığı karmaşık yapılı gözlerimizin genetik hastalıklar için uygun bir aday olması hiç de şaşırtıcı değildir.Günümüze kadar insanlığı etkileyen çok sayıda göz hastalığı tanımlanmıştır.Kalıtsal göz hastalıklarının önemli bir bölümünü oluşturan retina dejenerasyonları, Retinitis Pigmentosa’dan (RP) maküler dejenarasyonlara kadar uzanan geniş bir spektrum çizer.Kalıtsal retina dejenerasyonlarının moleküler patolojisi ayrıntılı olarak incelenen güncel araştırma konularından birisidir. Konjenital göz malformasyonları 10.000 doğumda 3,68 sıklığında görülürler. Bunlar  arasında, konjenital katarakt (6,31/100.000), kolobom (4,89/100.000), kornea opasitesi (3,11/100.000) ve konjenital glokom (2,85/100.000), anoftalmi / mikroftalmiden sonra (21,34/100.000) en sık görülenlerdir. Göz malformasyonları sıklıkla sendromların parçası olarak görülürler, sadece %21’inin izole olduğu bildirilmiştir. Kromozom hastalıkları sendromik goz malformasyonlarının %60’ından sorumludur, otozomal resesif kalıtım gosteren sendromlar (%15), cevresel ajanlara bağlı oluşan sendromlar (%10) ve otozomal dominant kalıtım gosteren sendromlar (%5,83) da soz konusu olabilir.1 Goz malformasyonlarına eşlik eden anomaliler en sık olarak ekstremiteleri (%59,3), kulakları ve yuzu (%47,1), santral sinir sistemini (%42,5) ve ekstremiteler dışındaki kas-iskelet sistemini (%42,2) ilgilendirir. Retinanın herediter pigmenter dejenerasyonarı, fotoreseptör (rod-kon) hücrelerin ve RPE ilerleyici dejenerasyonu ve fonksiyon kaybı ile karakterize, bazı formlarda sistemik hastalıklarla beraberlikleri olan bir grup heredoretinal hastalıktır. Bilateral ve simetriktir . Retinitis Pigmentosa terimi, geçmişte spesifik fundus görüntüsü için kullanılsa da günümüzde geniş kapsamlı bu hastalık grubu için kullanılmaktadır. Birçok olguda bu hastalıklar, tekil genlerdeki, DNA değişikliğinden kaynaklanan genetik bir alt yapıya dayanmaktadır. Hastalığın X’e bağlı formu da olduğu için, erkekler kadınlara göre biraz daha fazla etkilenebilir . Primer fotoreseptör dejenerasyonu insidansı 1:3000- 1:5000 arasındadır. Resesif Retinitis pigmentosa insidansına dayanarak resesif RP taşıyıcılığı oranı yaklaşık 1: 100’dür (24,25). Bu hastalığın dünyada 1.5- 2 milyon insanı, ülkemizde de 15- 20 bin kişiyi etkilediği sanılmaktadır.Hastalar, doğduklarında herhangi bir klinik belirti göstermezler. Bununla birlikte hayatlarının çeşitli dekatlarında semptomlar belirmeye başlar ve zamanla yavaş yavaş tam körlükle sonuçlanır. Kalıtsal merkezi retina dejenerasyonları retinanın merkezini (makulayı) etkileyen kısmen ya da tamamen körlükle sonuçlanan kompleks hastalıklardır. Kon-rod dejenerasyonu (CRD), kon dejenerasyonu (CD), maküler distrofi (MD), Stargardt (STGD), Best’s vitelliform maküler distrofi, pattern distrofi, Sorsby’s fundus distrofisi, dominant drusen, merkezi areolar koroidal distrofi (CACD) ve makülayı etkileyen diğer kalıtsal dejeneratif hastalıklar bu gruba girmektedir. Genelde bilateral olan maküler dejenerasyonlar klinik olarak makülada sarımsı birikintiler, atrofik ya da pigmentli bölgeler ve gittikçe kaybolan merkezi görüş ile karakterize edilir. Merkezi retina dejenerasyonlarına neden olan genlerin önemli bir bölümü fotoreseptörlere özgüldür. Genel olarak maküler dejenerasyonların kalıtsal formları (Stargardt, Best ve diğer nadir maküler dejenerasyonlardan olan Sorby’s Fundus Dystrophy, North Caroline Macular Dystrophy) genç bireylerde görülürken, yaşlı bireylerde ise yaşa bağlı maküler dejenerasyonlar (AMD) olarak ortaya çıkar. Yaşlanmaya bağlı doğal sürecin etkilerinden vücudun diğer doku ve organları gibi gözümüz de etkilenmektedir. Hayat kalitesindeki artış ve tıp alanında yaşanan gelişmelere paralel olarak insanın yaşam süresi uzamakta ve özellikle gelişmiş toplumlarda yaşlı nüfus tüm populasyonun önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Artan yaşlı nüfusla birlikte maküler dejenerasyonlardan etkilenen birey sayısının çoğalması bu konuda yapılan araştırmaları hızlandırmıştır. Son yıllarda yapılan moleküler analizler sonucunda klinik ve genetik olarak heterojen olan kalıtsal retina dejenarasyonlarıyla ilgili çok sayıda gen tanımlanmıştır. Retina  dejenerasyonlarına neden olan otozomal dominant, otozomal resesif ve X-geçiş gösteren genlerin bir kısmı birbiri ile çakışmakta, klonlanan pek çok gen ise birden fazla farklı fenotipe yol açabilmektedir. Aynı tip kalıtıma ve benzer fenotipe sahip göz hastalıklarında bile kendi içerisinde büyük bir heterojenite vardır. Bu nedenle retina dejenerasyonlarının ERG düzeyinde ayırıcı tanısı çok önemlidir.Periferik retina dejenerasyonu olan hastalarda zamanla rod fotoreseptörlerle beraber konlarda da dejenerasyon başlamaktadır. Körlüğe yakın aşamada ise retinanın neredeyse tüm fotoreseptörlerinde gözlenen geniş çaplı dejenerasyon sonucu ayırıcı klinik tanı koymak mümkün olmamaktadır. Bu nedenle hastalığın erken döneminde tanı konulmuş, klinik olarak homojen bir hasta grubunun seçilmesi araştırıcılara mutasyon taramalarında ve özellikle genotip-fenotip ilişkisi kurulmasında büyük yarar sağlar. Kalıtım tipine göre sınıflandırma yapılması da moleküler analizler için hangi genlerin öncelikli inceleneceğine dair yol gösterir. Otozomal dominant, otozomal resesif ve X geçişli genler ve hastalarda görülen kalıtım tipleri karşılaştırılarak öncelikli olarak incelenmesi gereken aday genler seçilir. Bu nedenle kalıtsal hastalıklarda aile çalışmaları ve soyağacı incelemesi son derece önemlidir. Kalıtım tipinin belirlenemediği simpleks vakalarda mutasyon taranacak aday genin seçimi için sadece hastanın klinik bulgularından yola çıkılmaktadır. Bazı durumlarda hastanın sahip olduğu fenotipe neden olan genlerin hepsinin araştırılması gerekmektedir. Aile bilgileri toplanarak kalıtım tipinin belirlendiği ailelerle çalışma yapıldığında ise pek çok kriter bir arada kullanılarak mutasyon taraması yapılması gerekli olan gen yelpazesi büyük ölçüde daraltılmaktadır.Kalıtsal retina dejenerasyonlarına neden olan genler ile protein ürünlerinin bulunması bu hastalıklar için ileride yapılacak tedavi yaklaşımlarını da kolaylaştıracaktır. Bugün halen hastalığın tedavisi için ya da ilerlemesini engellemeye yönelik etkili bir klinik protokol yoktur. Etkin ve yeni tedavi protokollerinin geliştirilmesi hastalığın moleküler mekanizmalarının anlaşılmasına bağlıdır.   Retina dejenerasyonlarına neden olan genlerin tanımlanmaya başlaması yoğunlukla son on yıl içerisinde yapılan çalışmaları kapsamaktadır. Bu kadar kısa bir süre içerisinde çok sayıda genin bulunması gelecekte yapılacak çalışmalar için umut vermektedir. İnsan genom projesinin tamamlanması ve proteinlerin fonksiyonlarını ve birbirleriyle olan etkileşimlerini inceleyen proteomik alanındaki gelişmeler bu çalışmalara ivme kazandırmaktadır.   Günümüzde retina konusunda yapılan çalışmalar genom çalışmalarından elde edilen verilerin fonksiyonel analizlerde kullanılmasına ya da doğrudan moleküler mekanizmaların anlaşılmasına yöneliktir. Normal ve hasta retinadaki moleküler düzeydeki farklılıkların anlaşılması hastalığın patolojisini aydınlatmada temel etken olacaktır. Bugün bu konuda özellikle tedaviye yönelik olarak geniş ölçekli projeler yürütülmektedir. Ülkemizde özellikle oftalmik genetik konusunda uzmanlaşmış bir araştırma grubu olmamakla birlikte bu konuda yapılan diğer temel bilimsel çalışmalar da yurt dışına kıyasla yok denecek kadar azdır. Son 30 yılda geliştirilen Rekombinant DNA teknolojisi ile iki farklı kaynaktan alınan DNA’ların birleştirilmesi mümkün olmuştur. Burada aktarılması istenen belli bir DNA bölgesi onu hücreye taşıyacak uygun bir taşıyıcı vektöre (bir DNA virusu) aktarılır. Bu yolla gen tedavi protokolleri oluşturulmuş ve deneysel bazda uygulama alanı bulmuştur. Hastalıklarda genetik tanı ve buna bağlı gen tedavileri esastır . Leber’in konjenital amorozis olgularında “in vivo” deneylerde adenoviruslardan oluşturulan gen tedavi yöntemleri başarı ile uygulanmaktadır.Retinal dejenerasyon olgularında da benzer klinik uygulamalarda başarılı sonuçlar alınmaktadır. Bu konuda 2008 yılında üç farklı klinik çalışma yayınlanmıştır.Her üç çalışmada da vektör olarak adenoviruslar kullanılmış ve elde edilen başarılı sonuçlar sunulmuştur.Her üç çalışmada da vektöre bağlı bir yan etkinin ortaya konmaması bu tür çalışmaların başarısını gösteren önemli parametrelerdir. Çalışma yapılan birçok olguda da görme alanı düzelmiştir. Halen süren çalışmalarda bu sonuçları daha iyiye taşıyacak vektör dizaynları üzerinde durulmaktadır.Gelinen noktada toplumda görülme sıklığı fazla olan hastalıklarda ileri tanı ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinin yolu moleküler biyoloji ve genetik bilgilerimizin artmasına bağlıdır. Bu yolla elde edilecek bilgiler göz hastalıklarında uygulama alanına girebilecek ileri tanı ve tedavi protokollerinin bulunmasını sağlayacaktır. Bu nedenle özellikle kök hücre tedavisi ve gen tedavisi yöntemleri umut vaat etmektedir. Genetik göz hastalıklarında tanıya ve tedaviye yönelik uygun klinik yaklaşımın sunulabilmesi ve uygun genetik danışmanlığın verilebilmesi icin, oftalmologların bu hastalıkların temel klinik ve günümüzde büyük bir hızla gelişen genetik ozelliklerini iyi bilmelidirler.     KAYNAKLAR   1-Özgül  K.R, Öğüş A .Kalıtsal Merkezi Retina Dejenerasyonları. Ret-Vit 2006;14:83-88 2- Güran Ş. Moleküler Biyoloji ve Genetikteki Gelişmelerin Işığında Göz hastalıklarında İleri tanı ve Tedavi. Gülhane Tıp Derg. 2011; 53: 74-76 3- Utine A.C, Utine E.G. Oftalmolojide Genetik II-Ön Segment Hastalıkları. TJO 42; 5: 2012 Yrd.Doç.Dr.Nuray ALTINTAŞ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı naltintas35@gmail.com